Samurai sem mestre


 Recentemente, um grupo de pesquisadores americanos descreveu um Ronin moderno, capaz de regular a pluripotência das células-tronco embrionárias, sem qualquer relação com outros “mestres” regulatórios (Dejosez e colegas, Cell, 2008).


Células-tronco embrionárias, ao contrário de células-tronco adultas, são pluripotentes. Isso significa que elas possuem a capacidade de se especializar (ou diferenciar) em diversos tipos celulares. Células pluripotentes são então consideradas indiferenciadas, literalmente em crise de identidade. Células-tronco adultas têm uma capacidade restrita e, em geral, diferenciam-se apenas em células do tecido onde se encontram. Por exemplo, células-tronco neurais costumam se diferenciar em diversos tipos de neurônios, mas não em células musculares. Faz sentido no contexto de reposição celular de cada tecido.


Além de pluripotentes, as células-tronco embrionárias conseguem se dividir indefinidamente quando colocadas em cultura. Essa imortalidade celular não passa de um artefato. Isso não acontece no organismo, só mesmo dentro de um laboratório, com as condições de umidade, temperatura e nutrição bem controladas. Quando fora dessas condições ideais, as células-tronco embrionárias começam, espontaneamente, a se especializar em outros tipos celulares – algo semelhante ao que acontece no útero materno.


Exatamente como as células-tronco embrionárias conseguem se manter imortalizadas e ainda reter a pluripotência em cultura é uma questão fundamental da biologia. Sabendo disso, os cientistas serão capazes de reproduzir os estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. Com isso, pode-se estudar o que acontece quando o processo não vai como o esperado, por exemplo, em doenças genéticas do desenvolvimento ou no caso de malformações embrionárias.


Pois bem, sabe-se que três fatores são importantes para a pluripotência, ou seja, sem eles as células não proliferam na forma indiferenciada, perdendo essa característica. Esses fatores são as proteínas Oct4, Sox2 e Nanog, conhecidas na área de células-tronco como “mestres” da pluripotência. A forma como essas proteínas atuam é bastante curiosa. Quando em quantidades balanceadas, esses fatores agem em parceria, ligando especificamente uma série de genes que instruem a célula a se manter dividindo, além de ativar os próprios genes codificantes. Dessa forma, os fatores formam um sistema de retroalimentação, isto é, capaz de manter sempre os níveis protéicos na quantidade desejada. Essa é tida como a estratégia clássica de pluripotência e é atualmente utilizada para a reprogramação celular.


Mas seria isso suficiente? Usando estratégias genéticas, o grupo americano mostrou que a proteína Ronin é essencial para estágios iniciais da embriogênese, além de ser crítica para a derivação e propagação das células-tronco embrionárias em cultura. Também demonstraram que a presença de Ronin é capaz de manter as células proliferando, mesmo em condições que normalmente levariam à especialização.


É curioso notar que a Ronin age de forma independe dos três prévios fatores “mestres”. Mas como isso acontece? Para tentar entender o mecanismo de ação, o grupo comparou o perfil genético de células normais com outras contendo quantidades excessivas de Ronin. Os dados apontaram para uma modificação epigenética no DNA, na estrutura da cromatina, correlacionada com a repressão (e não ativação, como no caso dos três fatores mestres) de certos genes no genoma. A análise dos genes revelou então que o Ronin parece agir como um repressor de genes responsáveis pela especialização celular.


Nas células, um importante fator que define se um gene vai se “ligar” ou “desligar” é o contexto da cromatina ao seu redor. A cromatina nada mais é do que o conjunto de diversas proteínas agregadas à fita do DNA. Essas proteínas auxiliam a fita a se desenrolar (ligar) ou enrolar (desligar), expondo os genes aos “mestres” da ativação.


Com isso, os autores do trabalho demonstraram que o Ronin é um novo fator que regula a pluripotência celular e que, por funcionar através de modificações epigenéticas, atua de forma distinta dos fatores de transcrição Oct4, Sox2 e Nanog. Essa forma de agir do Ronin parece ser mais ampla, pois atua de forma indireta na regulação gênica global.


Essa descoberta sugere que devemos reconsiderar a estratégia clássica da pluripotência e estar preparados para um mecanismo molecular mais refinado, capaz de sentir o ambiente extracelular e se reorganizar de acordo com ele. Ao meu ver, essas vias genéticas devem ser todas ativadas no instante da fecundação, remodelando a cromatina para acesso dos ativadores. Com o tempo, as vias serão desligadas conforme o embrião se desenvolve, provavelmente através de sensores/receptores celulares estimulados por sinais extracelulares oriundos de um gradiente molecular. Ah, quem me dera ser um átomo consciente nesse exato momento…


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